ИЗОБРЕТЕНИЕ
Патент Российской Федерации RU2283107

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

Имя изобретателя: Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Вереникина Екатерина Владимировна (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Неродо Галина Андреевна (RU) 
Имя патентообладателя: Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ (RU); Сидоренко Юрий Сергеевич (RU); Вереникина Екатерина Владимировна (RU); Франциянц Елена Михайловна (RU); Неродо Галина Андреевна (RU)
Адрес для переписки: 344037, г.Ростов-на-Дону, 14 линия, 63, Ростовский научно-исследовательский онкологический институт МЗ РФ
Дата начала действия патента: 2005.02.15 

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано для лечения больных распространенным раком яичников. Для этого на первом этапом проводят оперативное вмешательство с выведением микроирригаторов через задний свод, через две недели начинают химиотерапию: в первый день аутоплазмохимиотерапию циклофосфаном в дозе 1000 мг/м² и карбоплатином в дозе 150 мг/м² на плазме, лишенной клеточных элементов, а лимфоциты, выделенные из плазмы крови, инкубируют с 1,2 мг пролейкина в течение 24 часов и вводят во второй день в брюшную полость через микроирригатор. Указанную последовательность процедур повторяют каждые 3 недели 4 курса, затем каждые 6 недель - 6 курсов. Способ позволяет уменьшить побочные токсические проявления противоопухолевой терапии за счет иммуностимулирующего эффекта, связанного с активацией цитотоксических субпопуляций лимфоцитов, и сокращения времени ее проведения.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных со злокачественным процессом придатков матки.

При лечении рака яичников весьма важным считается выбор первого этапа комбинированного лечения. Что касается больных с распространенным раком яичников, то выбор первого этапа является дискуссионным: если одни авторы предлагают всегда начинать с операции, то многие другие предпосылают оперативному вмешательству химиотерапию с целью уменьшения объема опухолевых масс и патологических выпотов.

Известен сравнительный метод лечения распространенного рака яичников (Я.В.Бохман "Руководство по онкогинекологии". Л.: Медицина, 1989). Оценка эффективности лечения производилась по критериям выживаемости и по факту наступления и продолжительности объективной ремиссии, полученной как в целом от двух анализируемых вариантов лечения 413 больных раком яичников: "операция + химиотерапия" и "химиотерапия + операция", так и внутри указанных вариантов. При статистической обработке использован динамический метод. Результаты исследования выявили, что по критерию выживаемости больных с распространенным раком яичников наиболее выгодным оказался вариант "операция + химиотерапия". Объективная ремиссия наблюдалась при обоих вариантах лечения, преимущественно после первого этапа, независимо от того, каким методом этап был представлен, причем почти с одинаковой частотой - 88,5% и 85,8% и далее дополнялась ремиссией, наступившей после второго этапа каждого из вариантов лечения. В то же время длительность ремиссии, полученной при химиотерапии как первом этапе лечения, была короче длительности ремиссии после операции. Результаты проспективного рандомизированного исследования по критерию длительности ремиссии подтвердили, что вариант лечения "операция + химиотерапия" является более эффективным. Дальнейшая оценка показала, что при некоторых клинических ситуациях (при сочетании асцита и гидроторакса, а и в случаях, где масса метастазов преобладала над массой первичной опухоли) длительность ремиссии после операции и после химиотерапии как первых этапов лечения была практически одинаковой.

Однако длительность ремиссии у основной массы больных не превышала 9 месяцев, а 3-х летняя выживаемость колебалась в пределах 18-35%.

Известен способ лечения распространенного рака яичников (Нечунаева ТТ., Блюмберг А.Г., Лазарев А.Ф. Оптимизация лечения распространенного рака яичников// В кн.: Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦСО РАМЫ. Томск 24-25 июня 2004 г.). Авторами при лечении прогрессирующего рака яичников в адъювантном варианте применялись две комбинации химиопрепаратов, с интервалом между курсами 2-3 недели: гексалена 160 мг/м²/per os/ сутки 1-14 дни+гемзар 800 мг/м ² 1, 8, 15 дни в/в капельно или гексалена 160 мг/м /per os/ сутки 1-14 дни + вепезид по 50-60 мг/м²/per os/ сутки 1-14 дни. По первой схеме было проведено 28 курсов лечения, по второй - 32. Оценка результатов проводилась после каждого курса.

Однако эффективность применяемых комбинаций составила всего 43% (полных ремиссий - 2 человека), стабилизация процесса отмечена в 29% случаев и прогрессирование - в 28% случаев. Гематологическая токсичность проявлялась лейкопенией до 1,7×10⁹ , анемией - до 80 г/л. При этом медиана выживаемости в группе составила 10,2 месяца.

Известен способ лечения рака яичников, основанный на внутрибрюшинном введении химиопрепаратов (Способ химиотерапии рака яичников. А.С. 1693742 от 11.04.89 г. Сидоренко Ю.С., Голотина Л.Ю.), выбранный нами в качестве прототипа.

Способ осуществляется следующим образом. После завершения операции в области левого подреберья по передней аксилярной линии, отступая от нижнего края 11 ребра на 2-3 см вниз, производят прокол со стороны кожи всей толщины передней боковой стенки живота толстой иглой под контролем зрения так, чтобы кончик иглы вошел в свободную брюшную полость. Через просвет иглы в брюшную полость проводят тонкий полиэтиленовый катетер диаметром 3 мм. Затем иглу извлекают, а катетер протягивают в брюшную полость так, чтобы свободный конец составлял 10-12 см. Снаружи катетер отсекают так, чтобы свободный конец выступал над уровнем кожи на 3-6 см. Аналогичную манипуляцию проводят и в области правого подреберья. Затем брюшную полость наглухо зашивают. В послеоперационном периоде на время химиотерапии наружные концы катетеров оставляют открытыми. Проводят массивное непрерывное введение химиопрепаратов в течение длительного времени (капельно) через микрокатетеры на протяжении 7-10 дней: ТиоТэф 60-80 мг в сутки, циклофосфан 400-800 мг в сутки, сарколизин 40-50 мг в сутки с последующим контролем введения по показателям крови до нижнего уровня лейкоцитов 3000 один раз в неделю. Курсовые дозы химиопрепаратов, а и последовательность их введения зависят от распространенности процесса, степени оперативного вмешательства.

Однако больные раком яичников, в основном, люди пожилого возраста, имеющие дряблую брюшную стенку, поэтому микрокатетеры быстро выпадают, что ограничивает проведение необходимых курсов химиотерапии. Дряблость брюшной стенки в силу ее растяжения наблюдается и у длительно болеющих пациенток, особенно с асцитными формами рака яичников, и часто рожавших женщин, особенно вынашивающих крупный плод. Вторым немаловажным моментом является психологическое напряжение, связанное с выведенными на брюшную стенку микрокатетерами, а и боязнь их нечаянного извлечения.

Целью настоящего изобретения является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения больных с распространенным раком яичников.

Поставленная цель достигалась тем, что больным с распространенным процессом рака яичников первым этапом выполняют операцию с формированием дренажной системы с выведением дренажной трубки через цервикальный канал и микроирригатора через задний свод. Вторым этапом лечения больным с установленной дренажной системой проводят химиотерапию. Для этого из локтевой вены больной натощак забирают 200 мл крови в стерильный стандартный флакон с глюгициром, методом седиментации получают плазму крови. Эритроцитарную массу возвращают больной внутривенно капельно. Из плазмы крови в стерильных условиях выделяют лимфоциты. Плазму, лишенную клеток, инкубируют с цитостатиками при температуре 37°С 30 мин и реинфузируют внутривенно капельно. Введение препаратов платины проводят на фоне стандартной гипергидратации и форсированного диуреза.

К лимфоцитам, выделенным из плазмы крови больных, добавляют пролейкин, помещают в CO₂-инкубатор и выдерживают в течение 24 часов, после чего, т.е. через сутки после введения цитостатиков на лишенной клеток аутоплазме, реинфузируют больным через микроирригатор, выведенный через задний свод.

Анализ известных способов лечения рака яичников и разработанного позволяет констатировать, что предлагаемый способ обладает новизной, которая заключается в сочетании системного внутривенного введения цитостатиков, биотрансформированных аутоплазмой, лишенной клеточных элементов, с ЛАК-терапией, подводимой непосредственно к региону распространения злокачественного процесса, которая позволяет воздействовать даже на химиорезистентные опухолевые клетки.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения распространенного рака яичников при одновременном объективном снижении побочных токсических проявлений химиопрепаратов и увеличении 5-и летней выживаемости больных не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и повторено в лечебных учреждениях специализированного и терапевтического профиля.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

После проведения бимануального, ультразвукового исследования органов малого таза и цитологического анализа, обнаружения распространенного злокачественного процесса яичников больной первым этапом проводится оперативное лечение в объеме надвлагалищной ампутации матки с придатками и оментэктомию. Непосредственно после надвлагалищной ампутации матки с придатками со стороны брюшной полости в канал культи шейки матки сверху вниз во влагалище проводят дренажную трубку диаметром 0,5-0,7 см и длиной 50 см. Трубку со стороны влагалища захватывают зажимом и протягивают до выхода из него. Верхний конец трубки со стороны брюшной полости в конечном положении отставал от верхнего края культи шейки матки так, что после ее ушивания трубка располагалась над линией швов на 1,5-2 см. Дренирование через цервикальный канал сочеталось с микроирригатором, выведенным через задний свод. Для лучшей фиксации дренажных трубок использовалась горизонтальная перемычка - лигатура, которая, опираясь на заднюю стенку культи шейки матки, удерживала дренажи в заданном направлении. Микроирригатор служил для подведения растворов химиопрепаратов в брюшную полость.

Через неделю после операции у больной из локтевой вены натощак забирают 200 мл крови в стерильный стандартный флакон с глюгициром, методом седиментации получают плазму крови. Эритроцитарную массу возвращают больной внутривенно капельно. Из плазмы крови в стерильных условиях выделяют лимфоциты. Плазму, лишенную клеток, инкубируют с цитостатиками: карбоплатин 150 мг/м² + циклофосфан 1000 мг/м² при температуре 37°С 30 мин и реинфузируют внутривенно капельно. Введение препаратов платины проводят на фоне стандартной гипергидратации и форсированного диуреза.

К лимфоцитам, выделенным из плазмы крови больных, добавляют 1,2 мг пролейкина в полной питательной среде, помещают в СО ₂-инкубатор и выдерживают в течение 24 часов, отмывают стерильным физиологическим раствором, после чего, т.е. через сутки после введения цитостатиков на лишенной клеток аутоплазме, реинфузируют больным через микроирригатор, выведенный через задний свод. Такую последовательность процедур повторяют каждые 3 недели 4 курса, затем каждые 6 недель - 6 курсов.

Для доказательства приводим выписку из историй болезни, подтверждающих клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Пример клинического применения

Больная Н., 52 года, поступила в гинекологическое отделение Ростовского научно-исследовательского онкологического института сентября 2001 года с диагнозом: рак яичников III-IV стадии. При поступлении объективно: большие размеры живота из-за наличия асцита в брюшной полости, бледность кожных покровов, одышка, слабость. При пальпации живота определяется бугристая опухоль, доходящая верхней границе до пупка, эпигастральная область пальпируется, отдельно пальпируется бугристая опухоль - метастатически измененный большой сальник. Больной была произведена лапаротомия. Эвакуировано 8 литров асцитической жидкости. Оперативное вмешательство произведено в объеме надвлагалищной ампутации матки с придатками. Непосредственно после ампутации матки с придатками со стороны брюшной полости в канал культи шейки матки сверху вниз во влагалище провели дренажную трубку диаметром 0,7 см и длиной 50 см. Трубку со стороны влагалища зажимом протянули до выхода из него. Верхний конец трубки со стороны брюшной полости в конечном положении отставал от верхнего края культи шейки матки так, что после ее ушивания трубка располагалась над линией швов на 2 см. Дренирование через цервикальный канал сочеталось с микроирригатором, выведенным через задний свод. Для лучшей фиксации дренажных трубок использовали горизонтальную перемычку - лигатура, которая, опираясь на заднюю стенку культи шейки матки, удерживала дренажи в заданном направлении. Ушивание культи шейки матки проводили отдельными кетгутовыми кетгутовыми швами. Далее произвели перитонизацию. Гистологический анализ удаленного препарата №429422-27: умеренно дифференцированная сосочковая цистаденокарцинома; №429428-9 - на серозе маточной трубы пласты раковых клеток.

Через неделю после операции у больной из локтевой вены натощак забрали 200 мл крови в стандартный стерильный флакон с глюгициром, методом седиментации получили плазму крови. Эритроцитарную массу внутривенно капельно реинфузировали больной. Из плазмы крови в стерильных условиях выделили лимфоциты. Плазму, лишенную клеток, инкубировали с цитостатиками: карбоплатин 150 мг/м² + циклофосфан 1000 мг/м² при температуре 37°С 30 мин и реинфузировали больной внутривенно капельно. Введение препаратов платины проводили на фоне стандартной гипергидратации и форсированного диуреза.

К лимфоцитам, выделенным из плазмы крови больной, добавили 1,2 мг пролейкина в полной питательной среде, поместили в CO₂инкубатор на 24 часа. Затем отмыли стерильным физиологическим раствором, после чего реинфузировали больной через микроирригатор, выведенный из заднего свода. Такую последовательность процедур повторяли каждые 3 недели 4 раза, затем через каждые 6 недель - еще 6 раз. Каждый раз введение препаратов платины проводили на фоне гипергидратации с форсированным диурезом. Во время проведения курсов химиотерапии исследовали показатели крови. Уровень лейкоцитов не снижался ниже 3 500.

Предлагаемым способом было осуществлено лечение 26 больных в возрасте 46-60 лет с распространенным раком яичников. Все больные были с верифицированным диагнозом. Преимущественным морфологическим вариантом опухоли в 85% случаев была цистаденокарцинома умеренной низкой степени дифференцировки. Уточняющая диагностика степени распространенности процесса по данным УЗИ позволила определить у больных III-IV стадию рака.

С целью объективизации эффекта до начала лечения всем больным проводился осмотр в зеркалах, ректовагинальное исследование, общие и биохимические анализы крови, рентгенография грудной клетки и экскреторная урография, радиоизотопное исследование функции почек, ультразвуковое исследование органов малого таза, состояние лимфатической системы таза и парааортальных отделов, пункция заднего свода с морфологическим исследованием.

Иммунологические исследования показали, что после инкубации лимфоцитов плазмы с пролейкином в течение 24 часов обнаружено повышение количества цитотоксической субпопуляции лимфоцитов (CD8+), а и рецепторов ИЛ-2 (CD25+). В крови больных в процессе лечений отмечено повышение функциональной активности Т- и В-клеток. Прогрессирования процесса не обнаружено ни в одном случае. Пятилетняя выживаемость больных составила 51,3%.

Улучшение результатов лечения нам представляется как сочетание различных положительных факторов, заключающихся в сочетанием действии химиопрепаратов и иммуномодулирующего агента, позволяющее эффективно действовать на остаточные очаги злокачественной опухоли.

Техническо-экономическая эффективность "Способа лечения распространенного рака яичников" заключается в том, что:

• увеличивается продолжительность и улучшается качество жизни больных;
• уменьшаются токсические побочные проявления противоопухолевой терапии;
• сокращается время проведения химиотерапии, так как не приходится делать перерывы в лечении в связи с отсутствием лейкопений;
• отмечается иммуностимулирующий эффект, связанный с активацией цитотоксических субпопуляций лимфоцитов.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ лечения распространенного рака яичников, включающий операцию с формированием дренажной системы и использование химиопрепаратов, отличающийся тем, что первым этапом проводят оперативное лечение с выведением микроирригатора через задний свод, через две недели начинают химиотерапию: в первый день аутоплазмохимиотерапию циклофосфаном в дозе 1000 мг/м² и карбоплатином в дозе 150 мг/м ² на плазме, лишенной клеточных элементов, а лимфоциты, выделенные из плазмы крови, инкубируют с 1,2 мг пролейкина в течение 24 ч и вводят во второй день в брюшную полость через микроирригатор, указанную последовательность процедур повторяют каждые 3 недели, 4 курса, затем каждые 6 недель, 6 курсов.

Версия для печати
Дата публикации 06.01.2007гг

---

---